15 jul 2019

Conception et production de VHH-CAR-T : l'offre innovante de mAbexperts en immunothérapie

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Les récepteurs à l’antigène chimérique (CAR) sont des récepteurs recombinants constitués d'un domaine extracellulaire de reconnaissance à l’antigène - généralement un fragment variable à chaîne unique (appelé scFv) d'un anticorps monoclonal (mAb) – associé à un domaine transmembranaire lié aux domaines de signalisation et de co-stimulation intracellulaires de CD3ζ et CD28/4-1BB, respectivement. Les CAR confèrent aux lymphocytes T la capacité de reconnaître l’antigène d’intérêt de façon indépendante du CMH.

Les scFvs sont composés d'un fragment variable de chaîne lourde et d’un fragment variable de chaîne légère, le tout relié par un linker flexible. Ils sont généralement reformatés à partir d'une immunoglobuline complète.

Les CAR-T sont le résultat d'un lymphocyte T transduit avec un de ces récepteurs chimériques capable de reconnaître des antigènes spécifiques du cancer.

Cependant, les récepteurs scFvs utilisés dans les CAR peuvent présenter plusieurs inconvénients :

• ils ne se replient pas toujours efficacement et peuvent être sujets à l'agrégation,
• les scFv murins peuvent induire une immunogénicité non désirée,
• ils n'ont pas accès à tous les épitopes, le scFv présentant des paratopes à topologies plates ou concaves.

En revanche, les régions variables des fragments d'anticorps à domaine unique dérivés de camélidés (VHH ou Nanobodies®) présentent de nombreux avantages :

• petits, stables, avec des affinités comparables aux scFvs traditionnels,
• moins immunogènes que les scFv murins,
• ils peuvent accéder à des épitopes différents de ceux reconnus par les scFvs, puisqu'ils offrent une topologie convexe associée à une plus petite taille,
• et ils ne nécessitent pas d’étapes de refolding et d'assemblage supplémentaires qui accompagnent l'appariement des régions V (dans les bibliothèques scFv, les appariements VH-VL naturels sont généralement perdus).

Les VHH peuvent donc tout à fait servir de domaines appropriés de reconnaissance à l’antigène dans les cellules T, et plusieurs VHH potentiellement intéressants ont déjà été testés depuis le début de l’année 2019.

Ces nouvelles constructions portent le nom de CAR-VHH-T et pourraient constituer un avenir potentiel pour la thérapie cellulaire adoptive CAR.

mAbexperts (un groupe basé sur la complémentarité d'expertise avec un savoir-faire pluridisciplinaire) est désormais en mesure de fournir une boîte à outils complète et innovante pour le traitement du cancer et procède de la façon suivante :

1.RD-Biotech clone la séquence codant l'antigène et réalise l'expression de l'antigène cancéreux recombinant en vue de générer des anticorps à chaîne lourde de camélidés (HCAbs) spécifiques.

2. Après l'immunisation (génique ou protéique) du lama et/ou de l'alpaga avec cet antigène spécifique, QVQ génère des banques de phages à partir des camélidés immunisés. QVQ génère un large panel de VHH se liant avec une grande affinité aux antigènes associés à la tumeur.

3. Après le prélèvement des cellules T d'un patient par leucaphérèse au Centre de Transfusion Sanguine de Besançon, les cellules sont génétiquement modifiées par RD-Biotech au moyen de particules de lentivirus inactivées contenant la séquence codante du VHH.

4. Pour s'assurer que le CAR-VHH-T est bien activé, Diaclone réalise les contrôles qualité à l’aide de ses kits ELISpot interféron-gamma attestant que le CAR-VHH-T combine la spécificité d'un anticorps pour les protéines des clusters de différenciation, avec les fonctions cytotoxique et mémoire des cellules T.

5. Grâce à son expertise dans le domaine des anticorps monoclonaux secondaires, SYnAbs a produit un anticorps monoclonal universel de rat contre tous les VHH. Grâce à ce nouvel outil, mAbexperts est désormais en mesure de détecter et de sélectionner des populations spécifiques transfectées de CAR-VHH-T sur une plateforme de cytométrie de flux !

Nous ajoutons que les VHH sont également bien adaptés à la production d'anticorps bi- et multispécifiques. Les anticorps bispécifiques fournissent une solution possible dans la mesure où ils pourraient se lier à deux ou plusieurs épitopes tumoraux (bi-paratopiques) ou antigènes simultanément. Pouvons-nous conclure qu'il faut déjà s'attendre à de nouveaux développements dans un avenir proche ?

Affaire à suivre...

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