24 sep 2020

De nouveaux mécanismes oncogéniques ont été identifiés lors d’une étude génomique complète pan-cancer

Le Dr. Keisuke Kataoka du Centre National contre le Cancer (NCC), conjointement avec les Professeurs Yasushi Okuno de l’Université de Kyoto et Satoru Miyano de l’Institut des Sciences Médicales de l’Université de Tokyo ont réalisé une analyse pan-cancer sur plus de 60 000 prélèvements cancéreux. Cette étude a permis de découvrir que des mutations multiples (MMs) au sein d’oncogènes individuels favorisaient de façon synergique la progression du cancer.

Cette étude a montré en particulier que :

1. les MMs sont couramment observées dans plusieurs oncogènes alors qu’il avait été longtemps supposé que les oncogènes favorisaient la cancérogénèse en accumulant une mutation unique. Ces MMs sont particulièrement présentes dans les gènes PIK3CA et EGFR comme observé dans 10 % des cas. La plupart de ces MMs se trouve sur le même côté du chromosome (séquence cis).

2. des mutations mineures (moins fréquentes) sont préférentiellement sélectionnées dans les MMs. Même si ces mutations mineures sont fonctionnellement faibles individuellement, elles présentent en synergie avec les MMs un potentiel oncogénique plus fort.

3. pour les prélèvements présentant des MMs dans le gène PIK3CA, il est montré une activation augmentée des voies de signalisation en aval ainsi qu’une plus grande dépendance au gène muté lui-même. Ils sont aussi plus sensibles aux inhibiteurs spécifiques.

L’identification de ces MMs au sein d’oncogènes individuels permet de mettre en évidence un nouveau mécanisme génétique pour la pathogénèse du cancer, expliquant ainsi pourquoi des mutations fonctionnellement faibles sont accumulées dans les cancers. Les MMs dans les oncogènes pourraient être également utilisées comme biomarqueurs de l’efficacité de thérapies moléculaires ciblées et trouver une application en médecine de précision.

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